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Como se discute en la Sección 8, la constante de inhibición in vitro de (Ki) no es el único determinante de si un medicamento producirá una enzima clínicamente significativa o incluso detectable en efecto in vivo sobre un citocromo P450 (CYP) en condiciones de dosificación clínicamente relevantes. En cambio, es sólo un factor en la ecuación: La magnitud del efecto Afinidad por el Sitio de acción x concentración del fármaco de efecto en el sitio de acción de los X Subyacente Biología del Paciente Por esta razón, el K i tiene un valor relativamente limitado sin saber o al menos tener una estimación razonable de la concentración del inhibidor potencial en el sitio de acción (por ejemplo, la enzima CYP). Entre paréntesis, la localización de la enzima CYP relevante puede ser extrahepática en algunos casos, como en la pared del intestino en el caso de la inhibición de la metabolismo de primer paso de la terfenadina. Aunque algunas personas se han tratado de clasificar o drogas lista como inhibidores de la enzima basado en principalmente en datos in vitro o casos aislados de posibles interacciones, 2 este enfoque no transmite al médico si una interacción es probable que ocurra en la práctica clínica o en qué medida . Las respuestas a estas preguntas requieren saber la concentración de la droga que se producirá en condiciones de dosis clínicamente relevantes, así como el Ki. Este apéndice es para el lector que le gustaría obtener más antecedentes sobre esta cuestión desde una perspectiva matemática, pero no pretende ser un tratado matemático riguroso sobre el tema. Esta discusión es relevante para cualquier fármaco o clase de fármacos capaces de inhibir una enzima CYP; Sin embargo, utilizará los ISRS como el ejemplo ya que son el tema de este libro. El lector que le gustaría más información sobre estos asuntos se refirió a la labor de Segel 3 y von Moltke y colegas. 4 Para esta discusión, hay que recordar algunos principios básicos de la bioquímica, enzimología específicamente. La relación entre la inhibición de una enzima causada por un inhibidor competitivo y la concentración del inhibidor se expresa por la ecuación: donde "i" es la inhibición fraccional de la enzima, [I] es la concentración del inhibidor, K i es la constante de inhibición del inhibidor para la enzima, [S] es la concentración del sustrato normalmente biotransforma por la enzima, y K m es la constante de afinidad de que el sustrato para esa enzima. Si [S] es menor que K m como es el caso in vivo para fármacos con una farmacocinética lineal, a continuación, la inhibición fraccional es independiente de la concentración de sustrato y la ecuación se reduce a: Por lo tanto, a la primera aproximación, la inhibición fraccional de la enzima se determina por la concentración del inhibidor directamente y por el K i del inhibidor recíprocamente. El i K es menor a [I], más "i" se aproxima a la unidad: La ecuación 4 ilustra por qué tanto Ki y [I] son importantes cuando se trata de determinar si un grado clínicamente significativo de la inhibición de la enzima es probable que se produzca en condiciones de dosis clínicamente relevantes. Entre paréntesis, la K relativa i 's en algunos estudios (por ejemplo, Crewe et al, 1991) puede ser valores atípicos con respecto a los derivados de otros estudios in vitro (Tabla 8.7). Si la concentración del sustrato utilizada en el estudio no es mucho menor que su K m y no reflectante de lo que se esperaría en vivo. Dado que todos los ISRS, excepto, posiblemente, fluvoxamina tienen metabolitos "activos" en términos de la inhibición de las enzimas CYP específicas tales como CYP 2D6, uno debe tener la ecuación 3 para el fármaco original y todos sus metabolitos pertinentes al hacer proyecciones del trabajo in vitro para en realidad vivo. Entre paréntesis, los estudios farmacocinéticos formales en vivo miden el efecto sumado del fármaco original y todos los metabolitos relevantes en las concentraciones relativas de que ocurran bajo condiciones de dosis clínicamente relevantes, en el supuesto de que el medicamento se administra ya que normalmente se da y se da para una período de tiempo suficiente para alcanzar el estado de equilibrio. Esta última condición no ha sido cierto para muchos de los estudios de fluoxetina examinados en la Sección 8. En lugar de ello, las estrategias de dosis de carga (por ejemplo, 60 mg / día y horas; 8 días) se han usado comúnmente debido al largo período de tiempo que el estudio tiene que recorrer para alcanzar el estado de equilibrio de fluoxetina y norfluoxetina. Los resultados de las estrategias de dosis de carga tales pueden subestimar el efecto real que tendrá lugar bajo condiciones de dosis clínicamente más relevantes por varias razones. En primer lugar, la norfluoxetina es más potente que la fluoxetina en términos de la inhibición de algunas enzimas CYP tales como CYP 3A3 / 4. En segundo lugar, la conversión de la fluoxetina a la norfluoxetina lleva tiempo. En tercer lugar, esta conversión se inhibe por altas concentraciones de fluoxetina y / o norfluoxetina. Por lo tanto, estos enfoques de dosis de carga pueden subestimar la relación de norfluoxetina a la fluoxetina que se espera que verdaderamente bajo condiciones de estado estable y por lo tanto hay que subestimar la concentración de la mayor portento CYP 3A3 / 4 inhibidor, norfluoxetina. Por estas razones, los resultados de los estudios de carga con fluoxetina deben interpretarse con cautela y no reflejan el efecto que se producirá en condiciones de estado estacionario a 20 mg / día, y mucho menos de 60 mg / día. El siguiente paso para tratar de relacionar los resultados in vitro a la realidad in vivo es determinar cuál es la concentración correspondiente a la enzima CYP. La concentración del fármaco en el plasma es la concentración más fácilmente medido; sin embargo, la enzima no está en el plasma, sino que en algunos compartimentos de tejido. El compartimiento de tejido hepático es el que generalmente es más relevante para predecir si una interacción farmacocinética fármaco-fármaco es probable que ocurra debido a la inhibición de una enzima CYP. Por esta razón, es necesario o bien medir o estimar la concentración hepática de la droga que se produce en este compartimento en condiciones de dosificación clínicamente relevantes. Típicamente, la concentración hepática se estima en lugar de medir directamente. Se estima en base a la medición de la concentración de fármaco en plasma del fármaco y su plasma: coeficiente de partición del hígado (Tabla 10.1). El plasma: coeficiente de partición del hígado se determina empíricamente en animales y luego se puede confirmar en el hombre usando material de autopsia o quirúrgico. Tabla 10.1 ilustra cómo esta información puede ser usada para estimar la inhibición relativa de una enzima CYP específico utilizando dicha información. Tabla 10.1 compara la inhibición estimado de CYP 2D6 por 4 ISRS diferentes. En primer lugar, la K media i para cada SSRI se calculó usando los datos de los 5 estudios in vitro presentados en la Tabla 8.7. Dado que todos los 5 de estos estudios se midió el Ki para la fluoxetina, pero no para todos los otros ISRS, el promedio de K i para la fluoxetina se determina y se usa para normalizar la valores de Ki para todos los otros ISRS en términos de su valor relativo en comparación con la fluoxetina. A continuación se determinó Los niveles en plasma de los diferentes ISRS que cabría esperar en condiciones de tratamiento antidepresivo comparables. se estimó entonces la concentración hepática de cada SSRI que se esperaría bajo estas condiciones basado en plasma de cada fármaco: veces Coeficiente de reparto hígado su concentración de fármaco en plasma esperada en estado estacionario en condiciones de tratamiento antidepresivo comparables. Estos valores y la ecuación 2 por encima de predecir correctamente las diferencias sustanciales en el grado de inhibición de CYP2D6 que se ha medido en los 11 estudios formales en vivo farmacocinéticos examinados en la Sección 8 en los efectos relativos de estos ISRS sobre la función CYP 2D6. Como puede verse fácilmente, con una comparación con la K i por sí solo llevar a la conclusión errónea de que puede haber diferencias mínimas entre estos diferentes ISRS con respecto a la inhibición de esta enzima en condiciones clínicamente relevantes. La siguiente cuestión es la forma en la inhibición fraccional de la enzima se refiere al cambio en la concentración de un fármaco administrado concomitantemente que depende de la integridad funcional de esta enzima para su aclaramiento. En la práctica clínica, el término "concentración" generalmente se refiere a una concentración ya sea después de la dosis de 12 horas o una concentración mínima (es decir, la concentración inmediatamente antes de administrar la siguiente dosis de la droga). En ambos casos, estas concentraciones son típicamente miden después en estado estacionario se ha alcanzado o se supone que se han alcanzado. Una medición más rigurosa es medir el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) en condiciones de estado estacionario. El último enfoque se utiliza típicamente en los estudios formales farmacocinéticos. Sin embargo, ambos enfoques se han utilizado para evaluar el cambio en la concentración de fármaco en función de la disminución de su aclaramiento producida por la inhibición de la enzima CYP principales responsables de la biotransformación necesario para la eliminación del fármaco. El aumento de la AUC con el inhibidor presente (AUCI) con respecto al AUC sin el inhibidor presente se relaciona con la inhibición fraccional de la enzima (i) como sigue: Auci / Aucó = E / (1-I) Como puede apreciarse fácilmente, la ecuación 5 se describe una relación hiperbólica complejo (Figura 10.1) entre la inhibición fraccional de la enzima y el cambio en la concentración plasmática del fármaco cuyo metabolismo se ha inhibido. Esta curva se aproxima a la linealidad sobre porciones estrechas de la curva. Dado que el incremento inhibiciones, el aumento de la concentración plasmática de los afectados droga aumenta de forma desproporcionada. Este hecho explica, además, las diferencias en el aclaramiento de drogas tales como desipramina que se observa cuando la fluoxetina y paroxetina se coprescribed en sus dosis mínimas antidepresivos generalmente eficaces frente a citalopram, fluvoxamina y sertralina (Tabla 10.1). La fluoxetina y paroxetina producen sustancialmente la inhibición de más de 50% de la enzima en contraste con los otros 3 ISRS y por lo tanto están en la porción rápidamente ascendente de esta curva hiperbólica. Como se dijo al principio, esta discusión ha utilizado el efecto de los ISRS en CYP 2D6 para ilustrar los principios enzymological y farmacocinéticas relevantes para la comprensión más a fondo los efectos diferenciales de la inhibición inducida por el fármaco del CYP aclaramiento mediado por enzimas de fármacos de forma concomitante prescritos. Estos principios son relevantes a los efectos de los ISRS sobre otras enzimas CYP y a los efectos de otros fármacos sobre las diversas enzimas CYP. TABLA 10.1 variables que determinan la magnitud del efecto in vivo. CYP 2D6 como un Ejemplo
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